文章信息
文章题目：An alternate receptor for adeno-associated viruses
期刊：Cell
发表时间：2025 年 7 月 14 日
主要内容：北京大学苏晓东团队与澳洲悉尼大学 John Rasko 团队合作，在 Cell 杂志上发表了题为“An alternate receptor for adeno-associated viruses”的文章，报道了一种此前未知的 AAV 受体—羧肽酶 D（Carboxypeptidase D, CPD），并将其命名 AAVR2。
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00692-0
使用TransGen产品：
ProteinFind® Anti-His Mouse Monoclonal Antibody (HT501)
背景介绍
腺相关病毒（AAV）作为基因治疗载体，因其能在人体多种组织中安全高效转导，已被多国批准用于治疗视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩症等遗传疾病并取得显著疗效，成为应用最广泛的人类病毒载体。AAV 根据衣壳蛋白的氨基酸序列和三维结构，分为六大主要谱系（Clade A–F），不同血清型具有独特的细胞/组织嗜性，其组织选择性主要由衣壳与宿主蛋白（尤其是细胞受体）的相互作用决定，其中，多血清型受体 AAVR（KIAA0319L）被证明是大多数 AAV 天然或人工血清型转导所必需的关键受体，但研究也表明其组织特异性可能涉及其他受体或辅助因子，部分血清型的转导甚至完全不依赖 AAVR。此外，临床实践中为达到治疗效果往往需要高剂量 AAV 载体，可能引发免疫反应、肝毒性甚至死亡案例。因此，深入解析 AAV 与宿主的相互作用机制，寻找新的受体或调控方式，对优化基因治疗策略具有重要意义。
文章概述
研究团队通过构建全基因组 CRISPR/SAM 转录激活文库，在 AAVR 基因敲除的细胞系中寻找能恢复 AAV8 转导能力的宿主因子，最终鉴定出羧肽酶 D（CPD）并将其命名为 AAVR2。实验证实，AAVR2 可在 AAVR 缺失时显著恢复 E 类 AAV（包括 AAV8、AAVrh10、AAVhu37）的转导效率，且对自然来源的 AAV11 和 AAV12 的转导至关重要—这两种血清型完全依赖 AAVR2，而不依赖 AAVR。为了解析 AAVR2 的结构与功能，在 HEK293 细胞中过表达并纯化了 AAVR2 蛋白的胞外域全长以及各种结构域片段，通过酶联免疫吸附实验和表面等离子共振证实，AAVR2 可以与 AAV8 衣壳直接相互作用，并证明相互作用主要由 AAVR2 的 CP1 结构域介导，并且 AAV8 与 AAVR2 之间的亲和力很强，能达到 KD=73.8 nM。接着利用冷冻电镜解析了 AAV8 和 CP1 结构域的高分辨率复合物结构，结果显示，CP1 结合于 AAV8 衣壳的二次对称轴区域，周围由多个可变环结构（VR-loops）环绕。在这些 VR-loops 中，VR-VIII loop 发挥关键作用，结构显示这一段与 CP1 直接相互作用，并且将 AAV8 的 VR-VIII loop 嫁接到 AAV2 的衣壳蛋白，可使原本不能通过 AAVR2 感染的 AAV2 获得 AAVR2 依赖的转导能力，直接证明了该段区域在受体特异性中的功能决定作用。
另外，研究团队设计了最小功能版本的 AAVR2（miniAAVR2），其保留 CP1 和跨膜域，删除非必需的 CP2、CP3 结构域。动物实验显示：通过肝脏特异性启动子表达 miniAAVR2，可使 AAV8 的转导效率提升 2-3.7 倍，显著降低所需载体剂量；在骨骼肌中，miniAAVR2 可使 AAV8 的转导效率提升 2.2-4 倍；低剂量 AAV 载体可减少免疫反应和毒性，为解决临床高剂量相关风险提供了可行方案。综上所述，这项研究为 AAV 生物学提供了新见解，并为减少与 AAV 载体相关的剂量相关毒性提供了临床可应用的解决方案。
腺相关病毒新型受体 AAVR2 的作用机制
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使用 ProteinFind® Anti-His Mouse Monoclonal Antibody (HT501) 产品发表的部分文章：
• Dhungel B P, Xu H, Nagarajah R, et al. An alternate receptor for adeno-associated viruses [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Ou X M, Ma C Y, Sun D J, et al. SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Zhao P Z, Yang H, Sun J Y, et al. Targeted MYC2 stabilization confers citrus Huanglongbing resistance [J]. Science, 2025.(IF 44.7)
• Lu P, Zhang G H, Li J, et al. A wheat tandem kinase and NLR pair confers resistance to multiple fungal pathogens[J]. Science, 2025.(IF 44.7)
• Zhao S, Makarova K S, Zheng W, et al. Widespread photosynthesis reaction centre barrel proteins are necessary for haloarchaeal cell division[J]. Nature Microbiology, 2024.(IF 20.5)
• Chen X, Li W W, Gao J, et al. Arabidopsis PDLP7 modulated plasmodesmata function is related to BG10-dependent glucosidase activity required for callose degradation[J]. Science Bulletin, 2024.(IF 18.8)
• Feng L, Luo X, Huang L, et al. A viral protein activates the MAPK pathway to promote viral infection by downregulating callose deposition in plants[J]. Nature Communications, 2024,(IF 14.7)
• Li J, Liu X, Chang S, et al. The potassium transporter TaNHX2 interacts with TaGAD1 to promote drought tolerance via modulating stomatal aperture in wheat[J]. Science Advances, 2024.(IF 11.7)
• Li Y, Shen H, Zhang R, et al. Immunoglobulin M perception by FcμR[J]. Nature, 2023.(IF 50.5)
• Lan Z, Song Z, Wang Z, et al. Antagonistic RALF peptides control an intergeneric hybridization barrier on Brassicaceae stigmas[J]. Cell, 2023.(IF 45.5)
• Ge L, Cao B, Qiao R, et al. SUMOylation-modified Pelota-Hbs1 RNA surveillance complex restricts the infection of potyvirids in plants[J]. Molecular Plant, 2023.(IF 17.1)
• Zhong S, Li L, Wang Z, et al. RALF peptide signaling controls the polytubey block in Arabidopsis[J]. Science, 2022.(IF 44.7)
